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改善色素沉着如何用药？一文教你选择。
临床如何安全且有效的改善色素沉着改变一直以来都是公认的难题。从黑色素的生成到转运，从基底层到角质层各，个环节都相继有美白剂在研发。
氢醌（hydroquinone, HQ）即对苯二酚是一种羟苯基化学物质，作为经典的脱色剂，从上个世纪60年代来，在临床广泛应用，不仅用于黄褐斑，对日光性黑子、雀斑、炎症性色素沉着等疾病均有作用。
氢醌脱色的机制有：抑制酪氨酸酶活性来减退皮肤黑色素，同时还能增加黑色素的降解和抑制黑素细胞DNA和RNA的合成，并能使黑素小体退化。它的浓度越高相应的脱色效果越好，皮肤刺激反应越大。提到氢醌就离不开三联霜，即在氢醌制剂中加入维A酸和糖皮质激素，这种搭配能提升氢醌的浓度增加脱色效果，同时维A酸可以防止氢醌氧化，使角质层变薄增强氢醌的渗透，有助于抑制黑素小体的转移。而糖皮质激素有助于减少刺激，提高耐受性。
▌ 氢醌的不良反应
氢醌主要的不良反应有皮肤刺激反应、接触性皮炎、色素脱失和讨论比较多的是否有致癌风险及外源性褐黄病。无论是氢醌的单独使用还是三联霜协同作用，不良反应也使它变成了一把双刃剑，让不少皮肤科医生和患者心生畏惧。
尽管如此Marcus G.Tan发表于2021年的一篇关于局部治疗炎症后色素沉着的meta分析中，得出氢醌依然是一线推荐的结论。显然HQ的作用还是不可小觑的。
▌氢醌怎么样使用才更安全？
笔者带着这个疑问查阅文献。争议比较多的：一是外用氢醌是否有致癌风险，因为口服对苯二酚在动物试验中证实和癌症有关，但是目前还没有在人类中致癌的病例报道。二是最令皮肤科医生忌惮的外源性褐黄病（exogenous ochronosis, EO），它的治疗很棘手，皮损难退却。下文我们重点讨论。
外源性褐黄病常见于长期使用氢醌、苯酚等酚的中间物后致皮肤出现黑变，还有小的鱼子酱样丘疹。氢醌所致的皮损主要见于面部突起，如面颊、前额、鼻部、颏部。同时苯酚、奎宁注射液、间苯二酚和抗疟药也被报告过能加剧这一变化。
T. Searle及其同事在2020年发表的综述中总结了大量相关研究，如：他们总结72项研究中共计20814名患者在8周至2年期间使用2%-5%的氢醌的情况，当氢醌在密切的医疗监督下使用时，没有EO的报告。
Levitt J统计了40年来789例EO病例，其中116例曾使用过1%-2%浓度的氢醌，22例使用过3%浓度的氢醌。使用低浓度的氢醌病例数反而多的原因可能是因为低浓度的氢醌更容易得到，容易长期自行使用，缺乏有效的医疗监督和评估，累积效应更大。
大多数病例发生在使用氢醌多年后，只有两例患者使用的时间短于4个月。在美国的市场据估计，每销售3~4.5亿管氢醌，会出现1例EO。并且在这些患者中根据Fitzpatrick分型，深肤色者较多。不难看出EO并不容易发生，但也需要注意以下危险因素：深肤色人群、缺乏医疗评估下长期（大于3个月）、使用高浓度氢醌（大于4%）以及合并能够催化发生EO的药物（上文提及）。
T. Searle在文章中提出安全使用的氢醌建议有：定期进行医学随访; Fitzpatrick IV - VI型患者每3个月复查一次，肤色较浅的患者每6个月复查一次；氢醌的浓度< 5%。
外源性褐黄病, 图源自参考文献5
综上我们可知外源性褐黄病是一种罕见的现象，可以通过定期随访复诊、限制使用时间以及防止掺入其他有害物质来预防。而像皮肤刺激反应、接触性皮炎在临床上解决起来相对简单。色素性脱失也不是无迹可寻，定期随访能有效预防。
▌氢醌和氨甲环酸
掌握氢醌的特性有助于对黄褐斑治疗。作为在亚洲女性发病率极高的色素沉着改变，提及它又很难不想到氨甲环酸。当氢醌遇到氨甲环酸在黄褐斑的治疗中要怎么选择呢？
氨甲环酸是一种抗纤溶制剂有止血的作用，后逐渐发现其降低肥大细胞活性、抑制血管和黑色素生成的作用有助于黄褐斑的治疗。
口服氨甲环酸治疗黄褐斑证实有效尤其是对于复发型和难治型的黄褐斑，但是系统性用药在很多国家还属于超说明书使用，加上对于口服药物不良反应的畏惧，还未被广泛接受的。
研究氨甲环酸的局部使用，作为功效型护肤品或者微针的方式被开发的越来越全面。虽然国内外关于氢醌和氨甲环酸局部治疗的研究很多，受限于浓度、剂型、给药方式的不同，可以搭配的研究方法太多，很难得到统一的结论。但对改善黄褐斑有效，是肯定的。
笔者认为两者不必一定要分高下，黄褐斑本就提倡协调多手段治疗。相较于氢醌，氨甲环酸更温和，其对于改善黄褐斑合并有皮肤敏感、红斑毛细血管扩张改变更有优势，对皮肤屏障更友好。如果患者的皮肤比较敏感，可以选择更温和的氨甲环酸制剂。如果患者的皮肤耐受度尚可，色素沉着改变明显可以将氢醌和氨甲环素局部应用结合起来。
更多氨甲环酸在皮肤科的应用可查看往期文章——氨甲环酸在皮肤科的4种用处，一文盘点！
▌小结
氢醌对治疗以黄褐斑为代表的色素沉着改变有效。最让人头疼的不良反应-外源性褐黄病其实很罕见，重视患者的健康教育，做好长期的使用随访能有效的预防。
如果实在担心外源性褐黄病的发生，也可以选择不使用HQ，毕竟如今美白淡斑的成分发展蓬勃。氢醌和氨甲环酸局部使用并不冲突，把握好指征可以协同使用。
参考文献：
[1] Searle T, Al-Niaimi F, Ali FR. Hydroquinone: myths and reality. Clin Exp Dermatol. 2021 Jun;46(4):636-640.
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本文来源：MCU全联
责任编辑：香菜
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