氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸类似物，主要用于急性或慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血，也可用于弥散性血管内凝血所致的继发性高纤溶状态。目前黄褐斑在日本已被列为氨甲环酸的药物适应症，荨麻疹和血管性水肿等皮肤疾病均尚处于氨甲环酸的超说明书使用范畴。最近其在皮肤科的应用前景越来越受到人们的关注。本文总结了氨甲环酸在皮肤科领域的研究、作用机制、疗效、不良反应和安全性，为皮肤病的治疗提供更多的思路和选择。
作用机制
1、抗继发性纤溶：
氨甲环酸作为一种抗纤溶药物，可逆地与纤溶酶原上的赖氨酸结合位点结合，从而阻止其转化为纤溶酶，抑制随后的纤维蛋白分解，最终达到止血的目的。
2、减少黑色素生成:
氨甲环酸与酪氨酸具有相似的化学结构，可直接与酪氨酸竞争，干扰酪氨酸酶对酪氨酸代谢的催化作用，减少黑色素生成。在体外角质形成细胞-黑色素细胞的共培养体系中，氨甲环酸通过降低纤溶酶活性，干扰角质形成细胞-黑素细胞间的相互作用，抑制角质形成细胞释放前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，降低紫外线诱导的黑素细胞酪氨酸酶活性，从而减少黑色素生成。氨甲环酸通过抑制正常人黑素细胞中血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFRs)的激活和黑色素生成蛋白的表达，降低酪氨酸酶活性，干扰黑色素生成。在小鼠模型中，氨甲环酸还可通过降低胰岛素原转化酶2(prohormoneconvertase2，PC2)和α-促黑素细胞激素(α-melano-cyte-stimulating hormone，α-MSH)抑制中波紫外线诱导的黑素细胞活化。在体外培养的黑色素瘤细胞中，氨甲环酸可通过激活自噬系统来抑制黑素细胞的生成。
3、抑制血管生成:
氨甲环酸通过抑制VEGF165诱导的正常人黑素细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中VEGF受体的过度表达和激活，从而抑制皮肤血管生成。10例女性黄褐斑患者连续外用2%氨甲环酸12周，皮肤病理及免疫组化分析提示黄褐斑皮损处及皮损周围血管数量减少，同时血管内皮细胞生长因子(VEGF)和内皮素-1(endothelin1，ET-1)表达下调。
4、抗炎和抗变态反应:
在玫瑰痤疮小鼠模型中，氨甲环酸通过抑制人抗菌肽 LL37诱导的CD4+T细胞浸润和T细胞极化发挥抗炎作用。细胞实验表明，在HaCaT细胞中，氨甲环酸通过降低促炎细胞因子(白介素6和肿瘤坏死因子α)和趋化因子(CCL10)的表达发挥抗炎作用。纤溶酶的激活可激活激肽释放酶-激肽系统，介导缓激肽释放，缓激肽与皮下和黏膜下脉管系统的B2受体结合进而导致变态反应;氨甲环酸可能通过阻断纤溶酶减少缓激肽释放，也可通过减少肥大细胞数量和降低肥大细胞活性从而抑制白三烯和血小板活性因子释放。
5、抗衰老和抗光老化:
在小鼠模型动物实验中，氨甲环酸通过增加表皮细胞数量而增强透明质酸合成，通过阻断纤溶酶来抑制基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)从而减少真皮中细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的降解，并且可降低血液中TNF-α、IL-6和活性氧分子(reactive oxygen spe-cies，ROS)的水平来改善皮肤自然衰老。在小鼠模型中，氨甲环酸能通过增加线粒体的生物发生来改善UVB诱导的光老化，还能通过增加肥大细胞表面雌激素受体-β的表达调节下丘脑-垂体激素来改善UVA诱导的光老化。
皮肤科临床应用
1、黄褐斑：
是一种常见的获得性皮肤色素沉着过度，组织学上以表皮和/或真皮色素增加和真皮毛细血管增多为特征，现在被认为是由表皮黑素细胞、角质形成细胞、真皮成纤维细胞和血管内皮细胞之间的复杂相互作用导致，与激素、遗传和紫外线辐射等因素有关。与同一黄褐斑患者的非皮损皮肤相比，皮损皮肤中肥大细胞数量增加。氨甲环酸具有降低肥大细胞活性，抗血管和黑色素生成的特性被认为有助于黄褐斑的治疗。
黄褐斑
2、炎症后色素沉着：
一项研究报告称，25例日光性黑子患者在使用532nmQ开关Nd:YAG激光治疗后，单次使用皮内注射氨甲环酸(50mg/mL)可使4周后炎症后色素沉着的发生率降低12%。另一项包括40例日光性黑子患者前瞻性随机对照研，使用532nmQ开关Nd:YAG治疗后，实验组口服氨甲环酸1500mg/d，对照组口服安慰剂，连续治疗6周，第6周时两组患者炎症后色素沉着的发生率没有差异，但第6周和第12周利用皮肤镜进行评估实验组患者皮肤色素沉着较对照组显著改善。
炎症后色素沉着
3、Riehl黑变病：
是1971年Riehl首次提出的色素障碍性皮肤病，主要表现为面颈部的灰褐色色素沉着。一项包括10例35～50岁的Riehl黑变病患者的开放性研究中，口服氨甲环酸250mg每日2次和复方甘草酸苷片50mg每日3次治疗3个月，后调整为口服氨甲环酸250mg每日2次单药治疗3个月，利用Mexameter仪器评估黑色素指数(melanin index，MI)和红斑指数(erythema index，EI)，70%患者的MI和EI较治疗前降低了51%～75%，表明疾病有明显改善。
黑变病
4、痤疮相关炎症后红斑：
是一种发生在痤疮炎症后的常见后遗症，与促炎细胞因子和新生血管增加有关。有报道称，每日夜间外用5%氨甲环酸溶液可在6～8周内起效，且使用方便，无不良反应，性价比高，对于那些无法负担激光费用的患者来说，是一种很好的治疗方式。
化妆品痤疮
5、毛细血管扩张症：
是指靠近皮肤或黏膜表面的直径在0.50～1mm之间的小血管扩张。有文献报道2例毛细血管扩张症患者，皮损分别位于腿部和鼻根部，连续使用三次病灶内注射氨甲环酸治疗，治疗间隔为1周，在第一次用药后1周内两者均观察到部分血管的消退，但在随后的两次处理后无进一步改善。
毛细血管扩张症
6、玫瑰痤疮：
是一种常见的面部慢性炎症性皮肤病，发病机制包括固有免疫异常、皮肤对微生物的炎症反应、紫外线损伤和血管高反应性。氨甲环酸可通过抗炎、抑制血管生成、修护皮肤屏障，还可以抑制丝氨酸蛋白酶(SP)对蛋白酶激活受体-2(PAR-2)的激活来改善玫瑰痤疮的症状。有报道称，在类固醇诱导的毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者中外擦10%氨甲环酸溶液每日两次，4～6周内红斑、毛细血管扩张和烧灼感明显改善。另一项包括20例27～65岁的毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者的研究中，采用外用10%氨甲环酸溶液湿敷联合或不联合微针治疗6周后，所有患者的症状显著改善，严重程度评分(IGA-ＲSS)较治疗前降低2～3分，且疗效维持了四个多月。
玫瑰痤疮
7、慢性荨麻疹：
是指持续6周或以上反复出现伴或不伴血管性水肿的荨麻疹，其严重程度与血浆中凝血酶生成，纤维蛋白溶解和血浆中炎性标志物浓度升高有关，表明氨甲环酸对此病具有潜在的治疗作用。一项试验性研究证实，在8例合并D-二聚体升高且对泼尼松无反应的难治性慢性荨麻疹患者中使用低分子肝素联合口服氨甲环酸1g每日3次，2周后，50%患者的疾病活动度下降了90%～100%，提示疾病症状显著改善，但停药后易复发。
慢性荨麻疹
8、血管性水肿：
是一种发生于皮下或黏膜组织的自限性的局限性水肿，其发病机制可能与肥大细胞脱颗粒，组胺或缓激肽介导有关。对33例继发于血管紧张素转换酶抑制剂的获得性血管性水肿患者进行回顾显示，在接受单用氨甲环酸紧急治疗后，81%患者症状显著改善，其中39%患者实现了一小时内的快速改善，但其余19%患者的症状仅部分改善。对64例遗传性血管性水肿和特发性非组胺能血管性水肿患者使用氨甲环酸作为维持治疗方案，药物剂量为1～3g/d，6个月后，27%患者的发作频率减少了75%。
血管性水肿
9、皮肤自然衰老和光老化：
在无紫外线暴露及身体应激的小鼠模型中，实验组小鼠口服氨甲环酸溶液(12mg/kg)每周3次，2年后，与对照组小鼠相比，实验组小鼠背部皮肤保湿程度更高、皱纹数量更少，且雌性小鼠皱纹改善更明显。在利用UVA局部照射小鼠眼部诱导的小鼠光老化模型中，实验组小鼠口服氨甲环酸溶液(750mg/kg)每周3次，1年后，与对照组小鼠相比，实验组小鼠背部皮肤I型胶原更多、皱纹数量更少。在利用UVB照射小鼠背部皮肤诱导的小鼠光老化模型中，3组实验组小鼠背部分别外涂3%、4%、5%氨甲环酸乳膏0.1g/cm2每日1次，连续10周，与对照组小鼠相比，实验组小鼠臀部皮肤表皮厚度增加，同时真皮弹性组织变性程度更低。上述动物实验均表明氨甲环酸对抗皮肤自然衰老和光老化具有积极作用。氨甲环酸在皮肤衰老方面的应用尚处于动物实验阶段，其疗效及安全性需在临床试验中进一步验证。
慢性光化性皮炎
10、减少出血：
两例先天性血管瘤合并出血的患者外用氨甲环酸联合局部加压包扎治疗后，出血得到快速有效的控制。有报道称对于Steven Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症(TEN)患者，在口腔内放置浸有5%氨甲环酸溶液的无菌纱布可有效控制口腔黏膜出血。一项与Mohs显微外科手术有关的随机对照研究指出，与对照组相比，实验组患者术中在手术切口上敷用浸有氨甲环酸和肾上腺素溶液的纱布后，可以有效减少术中出血。最近一项针对131例皮肤外科手术患者的前瞻性随机对照试验表明，与注射生理盐水的对照组相比，实验组将10%氨甲环酸注射液与2%利多卡因注射液1∶1稀释后用于皮肤手术前的皮内注射可有效减少术中出血，值得注意的是在使用抗凝剂的患者中止血效果更好。
婴幼儿血管瘤
不良反应与安全性
口服氨甲环酸最常见的不良反应包括胃肠道不适、月经减少、头痛、肌痛和心悸，通常程度轻微且持续时间短。其他不良反应包括眩晕、关节痛、视力模糊、倦怠和脱发。外用氨甲环酸可能引起局部红斑、皮肤刺激、干燥和脱屑的副作用。皮内注射氨甲环酸可能引起注射部位疼痛和色素减退、短暂性的红斑和皮肤水肿。氨甲环酸具有引起深静脉血栓的潜在风险，临床医生在用药前应仔细筛查患者是否具有血栓栓塞性疾病的危险因素。
结语
本文简述了氨甲环酸的作用机制，总结了其在皮肤科的临床应用，为多种皮肤疾病的治疗提供新思路。目前的证据表明小剂量氨甲环酸在黄褐斑中获得了较好的疗效和较高的安全性，但未来仍需更多大样本、高质量的随机对照研究进一步评估其在上述皮肤病中的长期疗效和安全性，探索针对特定皮肤疾病的最适剂量、剂型和疗程。随着对氨甲环酸药理机制和皮肤疾病发病机制的深入研究，更多的皮肤病患者将从氨甲环酸这一药物中受益。#皮肤健康科普#
参考文献：[1]唐文,陈爱军.氨甲环酸在皮肤科的应用进展[J].中国麻风皮肤病杂志,2021,37(3):180-184.